Çözülmemiş Bir Sorun: Küçük Hücreli Nöroendokrin Kanserler

Şöyle düşün: Doktorların senden doğduğun günden beri aynı yöntemle savaştığı bir kanser türü olsa ve hayatta kalma oranları neredeyse hiç değişmemiş olsa, bu seni şaşırtır mıydı?

Beni şaşırtmıştı. Ama küçük hücreli nöroendokrin kanserler tam olarak bu durumda. Bu saldırgan tümörler akciğerlerde, prostatta veya yumurtalıklarda ortaya çıkabiliyor ve hepsinin ortak bir özelliği var: erken yayılıyorlar ve tedaviye karşı inatçı bir direnç gösteriyorlar.

Elli yılı aşkın süredir araştırmacılar bu soruna kafa yoruyor. Dr. Owen N. Witte bu kanserlerle ilk kez tıp öğrencisiyken karşılaştığını söylüyor ve o günkü sağkalım istatistiklerinin "bugünle neredeyse aynı" olduğunu belirtiyor. Düşündürücü değil mi?

Kayıp Parça: RB Geni

İşte burası ilginçleşiyor. Bu kanserlerin hepsinde ortak bir şey var: hepsi RB adlı bir geni kaybetmiş. RB'yi vücudundaki fren pedlı olarak düşün — hücrelerin kontrolden çıkıp büyümesini engelliyor. Kanser hücreleri RB'yi kaybettiğinde, tıpkı arabada freni çıkarmak gibi oluyor. İşler hızla sarpa sarıyor.

Normalde bir fren pedalını kaybettiğinde, bilim insanlarının onu nasıl değiştireceklerini veya alternatifini bulacaklarını beklerdin. Ama işte sorun şu: RB'yi doğrudan hedef almak işe yaramadı. Kanser hücreleri uyum sağlıyor, hayatta kalmak için başka yollar buluyor.

Böylece UCLA'daki araştırmacılar farklı bir şey denemeye karar verdiler. "Hasarlı olanı nasıl tamir ederiz?" sormak yerine, "bu hasarlı hücre şimdi neye bağımlı hale geldi?" diye sordular.

Güzel Keşif: Kanser Hücreleri Bağımlı Hale Geliyor

UCLA ekibinin bulduğu şey biyolojik açıdan oldukça ilginç. Kanser hücreleri RB'yi kaybettiğinde rastgele sürüklenmiyorlar — başka bir şeye bağımlı hale geliyorlar. Spesifik olarak, E2F3 adlı bir proteine yoğun bir şekilde bağımlı hale geliyorlar.

İşte asıl ilgi çekici nokta: bu durum bilim insanlarının "sentetik letal" dediği bir zayıf nokta yaratıyor. Sade dille anlatayım: Kanser RB olmadan hayatta kalabiliyor. Yüksek seviyelerde E2F3 olmadan da hayatta kalabiliyor. Ama ikisini birden kaybettirdiğinizde, kanser hücresi çöküyor.

Tıpkı bir ev yangınının enerji almak için tek bir hatalı kabloya bağımlı hale geldiğini keşfetmek gibi. O kabloyu kes, tüm sistem çöküyor.

Dr. Witte bunu güzel özetlemiş: "Bir geni kaybetmek çok önemli olmayabilir, ama ikisini birden kaybettiğinizde tümör büyümesi üzerinde dramatik bir etki yaratıyor."

Daha İyi Kanser Modelleri: Bilimin Görünmez Kahramanı

Şimdi hikaye biraz daha teknik hale geliyor ama önemini yitirmiyor. Bu kanserlerle mücadeledeki ilerleme acı verici derecede yavaş oldu, kısmen de bilim insanlarının çalışabileceği iyi laboratuvar modelleri yoktu.

Düşün: düzgün gözlemleyemediğin bir düşmanı gerçekten anlayamazsın. UCLA ekibi bunun için akıllıca bir şey yaptı. Normal insan prostat hücrelerini aldılar ve beş temel kanser oluşturan genetik değişiklikle (RB kaybı dahil) mühendislik yaptılar. Bunları küçük organ benzeri yapılara dönüştürdüler ve sonra farelerde tümör oluşturmak için kullandılar.

Bu modeller gerçek insan küçük hücreli prostat kanserine benziyor. Bu büyük bir iş. Kuş fotoğrafına bakmakla bahçende bir kuşu izlemek arasındaki fark gibi bir şey.

CRISPR: Kanserin Kullanım Kılavuzunu Okumak

Bu daha iyi modeller sayesinde araştırmacılar genom çapında CRISPR taraması yaptılar. Binlerce kullanım kılavuzunu okuyup hangilerinin kanser hücresinin hayatta kalması için kesinlikle gerekli olduğunu bulmaya çalışmak gibi bir şey — CRISPR taramaları da temelde bunu yapıyor. Her geni sistematik olarak test ediyor ve hangilerinin vazgeçilmez olduğunu belirliyor.

Sonuçlar? Yaklaşık 1.400 gen önemli rol oynuyor. Ama en önemli keşiflerden biri zarif bir şekilde basitti: Tamamen farklı organlardan gelen küçük hücreli kanserlerin hepsi aynı E2F3 bağımlılığını paylaşıyordu.

Araştırmacılar RB eksik kanser hücrelerinde E2F3 seviyelerini düşürdüklerinde, tümörler bölünmeyi durdurdu. Normal kümeleri oluşturamadılar. Bazı durumlarda ise tamamen öldüler.

Beklenmedik Dönüş: Mevcut İlaçlar İşe Yarayabilir

İşte umut gerçek hale geliyor. Şu anda E2F3'ü doğrudan hedef alan bir ilaç yok. Sıfırdan yeni bir ilaç geliştirmek yıllar ve muazzam kaynak gerektiriyor.

Ama araştırmacılar orada pes etmediler. DHODH yolağını — DNA yapı taşlarının üretiminde rol oynayan bir mekanizma — bloke ettiklerinde, E2F3 seviyeleri düştü ve tümör büyümesi yavaşladı.

Ve beni gerçekten heyecanlandıran kısım burası: DHODH inhibitörleri zaten mevcut. Aslında leflunomid ve teriflunomid gibi ilaçlar romatoid artrit gibi otoimmün hastalıkların tedavisinde zaten FDA onaylı.

Mevcut ilaçları yeniden konumlandırmak garantili bir başarı vaat etmiyor, ama hastalara yardım etme zaman çizelgesini önemli ölçüde hızlandırabilir. Geliştirme ve test aşamalarında potansiyel olarak yıllar kazanılabilir.

Araştırmanın yazarlarından Dr. Evan Abt şöyle diyor: "Heyecan verici olan, bulgularımızın mevcut ilaçları yeni bir şekilde kullanma kapısını açması. Bu kanserlerin E2F3'e nasıl bağımlı hale geldiğini anlayarak, hastalarda çok daha hızlı işe yarayabilecek stratejiler düşünmeye başlayabiliriz."

Neden Bu Laboratuvarın Ötesinde Önemli?

Bu tür bir araştırmayı düşündüğümde karmaşık duygular hissediyorum. Bilimsel heyecan var — biyolojinin nasıl işlediğine dair yeni bir şey keşfetmek her zaman heyecan verici. Ama daha derinde bir şeyler var.

Onlarca yıldır bu kanserlerden muzdarip hastalar ve aileleri, seçeneklerin sınırlı olduğunu, sağkalım oranlarının iyileşmediğini, umudun kıt olduğunu duydular.

Bu araştırma anında mucizeler vaat etmiyor. Ama kapılar açıyor. Bilim insanlarına yeni hedefler veriyor. Sorunun çözümsüz olmadığını, sadece doğru açıyı henüz bulamadığımızı gösteriyor.

Ve mevcut ilaçların işe yarayabileceği gerçeği mi? Bu, kilitli kapının anahtarının yan odada olduğunu öğrenmek gibi bir şey.

Sırada Ne Var?

Laboratuvar keşfinden hasta tedavisine giden yol uzun ve engellerle dolu. Ama tıptaki her büyük atılım böyle bir anla başlıyor — araştırmacılar başkalarının kaçırdığı bir şeyi fark ediyor ve "ya şöyle olsaydı?" diye sormaya cesaret ediyorlar.

UCLA'daki ekip bize yeni bir hedef, bu kanserleri incelemek için daha iyi modeller ve mevcut ilaçların yardımcı olabileceğine dair bir ipucu verdi. Bu bir tedavi değil. Ama araştırmaya devam etmek, fonlamaya devam etmek ve umut etmek için bir neden.

Çünkü ortada bir yerde, bir sonraki büyük keşif gözler önünde saklanıyor — sadece doğru soruyu soracak birini bekliyor.

Kaynak: ScienceDaily