Kun liikaa on liikaa – myös solutasolla
Tässä on jotain, mikä yllätti minut, kun tutustuin tähän tutkimukseen: joskus hyvästä asiasta voi olla liikaa, ja se kostautuu. Ajattele vaikka vitamiineja. A-vitamiinia liikaa? Myrkyllistä. Liikaa treeniä? Keho sanoutuu irti.
No, sama pätee solujen tasolla – ja syöpähoitojen kannalta tämä on varsin kiehtovaa.
Penn State College of Medicinen tutkijat julkaisivat äskettäin tuloksia Nature Communications -lehdessä, ja ne saivat minut kyseenalaistamaan kaiken, mitä luulin tietäväni kasvainta estävistä geeneistä. Muistat varmaan biologian tunnilta, että nämä geenit toimivat kehomme syöpäsuojana. Ne tuottavat proteiineja, jotka korjaavat vaurioitunutta DNA:ta – ikään kuin solutason mekaanikot pitäisivät geneettisen koodimme kunnossa.
Perinteinen ajattelu on aina ollut, että ongelmia syntyy, kun nämä geenit menevät rikki tai sammuvat. Logaattiseltaahan se kuulostaa. Vähemmän suojaa, enemmän mutaatioita, suurempi syöpäriski.
Mutta sitten alkaa kiinnostava osuus.
Tutustu EXO1:een – geeni, joka meni pieleen
Penn Staten tutkijaryhmä havaitsi, että EXO1-nimisen geenin kohdalla liika aktiivisuus voi olla yhtä ongelmallista kuin liian vähäinen aktiivisuus. Ja ei niin, että "se on sama summa" -tyyppisesti – EXO1 alkaa oikeasti aiheuttaa vaurioita sen sijaan, että se estäisi niitä.
Ajattele EXO1:ää molekulaarisina saksina. Normaalisti se leikkaa ja korjaa vaurioitunutta DNA:ta tarkasti, tehden juuri sitä mitä hyvä kasvainta estävän geenin kuuluu tehdä. Mutta kun EXO1:ä on yli normaalin määrän? Nuo sakset alkavat leikata asioita, joita ei pitäisi leikata. Rakenteita DNA:ssa, joiden pitäisi pysyä ehjinä, napsaistaan poikki, mikä johtaa genomin epävakauteen – siihen kaaokseen, joka luonnehtii syöpäsoluja.
Erityisen hämmästyttävää on, että tämä liiallinen EXO1-aktivaatio esiintyy merkittävässä osassa syöpiä. Tutkijat löysivät yliaktivaation 20–30 prosentista rinta- ja munasarjasyöpiä sekä melanoomista, kivessyövistä, kohdunkaulan syövistä ja tietyistä maksa- ja sappitiesyövistä. Tämä ei ole harvinainen reunatapauks – kyse on suuresta osasta yleisiä syöpiä.
Outo BRCA-yhteys
Tässä tarina muuttuu todella villiksi. Tutkijat huomasivat, että syöpäsolut, joissa on erittäin korkea EXO1-taso, käyttäytyvät hämmästyttävän samankaltaisesti kuin solut, joissa on BRCA-mutaatioita – niitä kuuluisia mutaatioita, jotka liittyvät perinnölliseen rinta- ja munasarjasyöpään.
Tämä on outoa, koska BRCA-mutatoituneissa soluissa on rikki suojamekanismit. Niiltä puuttuu kunnolliset puolustusjärjestelmät. Mutta EXO1-yliaktivoituneissa soluissa? Niiden BRCA-geenit toimivat täydellisesti. Silti jotenkin kaiken tuon ylimääräisen EXO1:n pyöriessä ympärillä nuo suojaavat BRCA-mekanismit menevät ylikuormittuneiksi.
Se on kuin omaisi loistavan kodin turvajärjestelmän, mutta sitten joku tulvii taloon niin paljon tunkeilijoita, ettei järjestelmä yksinkertaisesti pysty pitämään niitä kurissa. Tunkeilijat (ylimääräinen EXO1) eivät ohita turvajärjestelmää (BRCA) – niitä tulee vain niin ylivoimainen määrä, että koko systeemi romahtaa.
Tutkijat kaivoivat syvemmälle ja löysivät, että EXO1 tekee yhteistyötä toisen proteiinin nimeltä MRE11 luodakseen aukkoja DNA:han ja luodakseen vaarallisia katkoksia. Riippumatta tarkasta reitistä, tulos on sama: myrkyllisiä vaurioita kertyy, mukaan lukien kaksijuostekatkoksia, jotka voivat olla soluille tappavia.
Miksi tällä on merkitystä hoidon kannalta
Nyt tässä on kohtaa, jossa tämä tutkimus voi todella muuttaa elämiä.
Tiedätkö ne erikoislääkkeet, joita käytetään BRCA-mutatoituneiden syöpien hoitoon? PARP-estäjät kuten olaparibi? Ne on suunniteltu hyödyntämään juuri sitä heikkoutta, jonka BRCA-mutaatiot luovat soluihin. Koska nuo syöpäsolut eivät pysty korjaamaan DNA:ta kunnolla, niiden hakkaaminen lääkkeillä, jotka vahingoittavat heidän DNA:taan entisestään, työntää ne yli reunan solukuolemaan.
Penn Staten tutkijaryhmä havaitsi, että EXO1-yliaktivoituneet kasvaimet osoittavat samanlaisia haavoittuvuuksia. Vaikka näillä syövillä ei ole BRCA-mutaatioita, ne käyttäytyvät niin samankaltaisesti, että ne saattavat reagoida samoihin kohdennettuihin hoitoihin.
Johtava tutkija Alexandra Nusawardhana tiivisti hyvin: tämä löydös voisi auttaa lääkäreitä tunnistamaan, ketkä potilaat voisivat hyötyä näistä kemoterapialähestymistavoista. Sen sijaan, että nämä kohdennetut lääkkeet varattaisiin vain BRCA-mutatoituneille potilaille, lääkärit saattavat lopulta pystyä tarjoamaan niitä kenelle tahansa, jonka kasvain näyttää kohonneita EXO1-tasoja.
Tämä on mahdollinen laajennus tehokkaille hoitovaihtoehdoille tuhansille potilaille.
Isompi kuva
Rakastan tätä tutkimusta siitä, miten se osoittaa, että biologia on täynnä yllätyksiä. Pidämme kategorioistamme puhtaana – kasvainta estävät geenit suojaavat syöpää vastaan, onkogeenit edistävät sitä, BRCA-mutaatiot lisäävät riskiä jne. Mutta todellisuus on sotkuisempaa kuin oppikirjamme vihjaavat.
Liikaa suojaavaa geeniä voi olla yhtä vaarallista kuin liian vähän. Mitä luulimme suoraviivaiseksi järjestelmäksi, osoittautuu vivahteikkaammaksi kuin osasimme kuvitella.
Professori George-Lucian Moldovan, tutkimuksen vanhempi kirjoittaja, oli varovainen huomauttaessaan, että EXO1-yliaktivaatio ei näytä ennustavan syöpäriskiä – sitä löytyy kasvaimista, mutta tutkijat eivät vielä tiedä, aiheuttaako se syövän kehittymistä alun perin. Tällä erolla on merkitystä, ja se on tärkeä suunta tulevassa tutkimuksessa.
Toistaiseksi kuitenkin tämä löydös edustaa mahdollista uutta biomarkkeria hoitopäätöksiä varten ja muistutusta siitä, kuinka ihmeellisen monimutkainen kehomme solukoneisto on. Joskus polku parempiin hoitoihin ei ole täysin uuden löytämisessä – se on tutuista toimijoista oppimista tavalla, jota emme olleet harkinneet.
Jos lisätutkimukset vahvistavat nämä löydökset, lääkärit saattavat pian pystyä katsomaan kasvaimen EXO1-tasoja ja tekemään paremmin perusteltuja päätöksiä siitä, mikä hoitolähestymistapa voisi toimia parhaiten. Se on yksilöllistetyn lääketieteen lupaus: oikean ihmisen hoitaminen oikealla lääkkeellä oikeaan aikaan.
Ja kaikki siksi, että geeni, joka auttaa korjaamaan DNA:ta, meni vähän överiksi.