Όταν το παραπάνω δεν είναι πάντα καλύτερο
Κάτι που με εξέπληξε όσο έψαχνα αυτή την έρευνα: μερικές φορές, το να έχεις υπερβολικά πολλά από κάτι χρήσιμο μπορεί τελικά να σε βλάψει. Πάρε για παράδειγμα τις βιταμίνες. Πολύ A; Γίνεται τοξική. Πολύ γυμναστική; Καίγεσαι.
Λοιπόν, αποδεικνύεται ότι η ίδια αρχή ισχύει και σε κυτταρικό επίπεδο—και οι επιπτώσεις για τη θεραπεία του καρκίνου είναι αρκετά ενδιαφέρουσες.
Ερευνητές από το Penn State College of Medicine δημοσίευσαν πρόσφατα ευρήματα στο Nature Communications που με έκαναν να αναθεωρήσω όσα νόμιζα ότι ήξερα για τα ογκοκατασταλτικά γονίδια. Θυμάσαι ίσως από τη βιολογία του λυκείου ότι αυτά τα γονίδια λειτουργούν σαν το αμυντικό σύστημα του σώματός μας κατά του καρκίνου. Παράγουν πρωτεΐνες που επιδιορθώνουν κατεστραμμένο DNA, σαν μηχανικοί που κρατούν τον γενετικό μας κώδικα σε καλή κατάσταση.
Η κοινή λογική πάντα έλεγε ότι προβλήματα δημιουργούνται όταν αυτά τα γονίδια χαλάνε ή απενεργοποιούνται. Λογικό, σωστά; Λιγότερη προστασία σημαίνει περισσότετες μεταλλάξεις σημαίνει υψηλότερος κίνδυνος καρκίνου.
Αλλά εδώ είναι που γίνεται ενδιαφέρον.
Το EXO1: Το Γονίδιο που Ξέφυγε
Η ομάδα του Penn State ανακάλυψε ότι όσον αφορά ένα γονίδιο που ονομάζεται EXO1, το να έχεις υπερβολική δραστηριότητα μπορεί να είναι το ίδιο προβληματικό με το να έχεις πολύ λίγη. Και δεν εννοώ στην περίπτωση "α, δεν πειράζει, εξισορροπείται"—το EXO1 στην πραγματικότητα αρχίζει να προκαλεί ζημιά αντί να την αποτρέπει.
Σκέψου το EXO1 σαν ένα ζευγάρι μοριακό ψαλίδι. Κανονικά, κόβει προσεκτικά και επιδιορθώνει κατεστραμμένο DNA, κάνοντας ακριβώς αυτό που πρέπει ένα καλό ογκοκατασταλτικό. Αλλά όταν υπάρχει πλεόνασμα EXO1; Αυτό το ψαλίδι αρχίζει να κόβει πράγματα που δεν πρέπει να αγγίξει. Δομές στο DNA που θα έπρεπε να μένουν άθικτες κόβονται, οδηγώντας σε γενετική αστάθεια—αυτό το χάος που χαρακτηρίζει τα καρκινικά κύτταρα.
Αυτό που είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακό είναι ότι αυτή η υπερβολική δραστηριότητα του EXO1 εμφανίζεται σε σημαντικό ποσοστό καρκίνων. Οι ερευνητές βρήκαν υπερέκφραση σε 20% με 30% των καρκίνων του μαστού και των ωοθηκών, σε μελανώματα, καρκίνους των όρχεων, του τραχήλου της μήτρας, και σε ορισμένους καρκίνους του ήπατος και των χοληφόρων. Δεν είναι σπάνια περίπτωση—είναι ένα μεγάλο κομμάτι κοινών καρκίνων.
Η Περίεργη Σύνδεση με το BRCA
Εδώ η ιστορία γίνεται ακόμα πιο τρελή.
Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι καρκινικά κύτταρα με πολύ υψηλά επίπεδα EXO1 συμπεριφέρονται παραπλήσια με κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις BRCA—τις μεταλλάξεις που είναι διάσημα συνδεδεμένες με τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών.
Αυτό είναι περίεργο γιατί τα κύτταρα με μεταλλάξεις BRCA έχουν χαλασμένους αμυντικούς μηχανισμούς. Τα καρκινικά κύτταρα με υπερέκφραση EXO1; Τα γονίδια BRCA τους λειτουργούν μια χαρά. Κι όμως, με όλο αυτό το επιπλέον EXO1 να τρέχει άσκοπα, εκείνοι οι προστατευτικοί μηχανισμοί του BRCA κατακλύζονται.
Είναι σαν να έχεις ένα κορυφαίο σύστημα ασφαλείας σπιτιού, αλλά μετά κάποιος πλημμυρίζει το σπίτι σου με τόσους εισβολείς που απλά δεν μπορεί να ανταποκριθεί. Οι εισβολείς (το πλεόνασμα EXO1) δεν παρακάμπτουν την ασφάλεια (BRCA)—απλά επιτίθενται τόσο μαζικά που όλο το σύστημα καταρρέει.
Οι ερευνητές ψάξαν περισσότερο και βρήκαν ότι το EXO1 συνεργάζεται με μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται MRE11 για να δημιουργήσει κενά στο DNA και να προκαλέσει επικίνδυνα σπασίματα. Όποια κι αν είναι η ακριβής οδός, το αποτέλεσμα είναι το ίδιο: τοξικές βλάβες συσσωρεύονται, συμπεριλαμβανομένων διπλοσπασμάτων που μπορεί να είναι θανατηφόρα για τα κύτταρα.
Γιατί Έχει Σημασία για τη Θεραπεία
Τώρα, εδώ είναι που αυτή η έρευνα μπορεί πραγματικά να αλλάξει ζωές.
Ξέρεις εκείνα τα εξειδικευμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρκίνων με μεταλλάξεις BRCA; Τους αναστολείς PARP όπως η ολαπαρίμπη; Είναι σχεδιασμένα να εκμεταλλεύονται την ακριβή αδυναμία που δημιουργούν οι μεταλλάξεις BRCA στα κύτταρα. Επειδή αυτά τα καρκινικά κύτταρα δεν μπορούν να επιδιορθώσουν σωστά το DNA τους, το να τα χτυπήσεις με φάρμακα που βλάπτουν περαιτέρω το DNA τους τα ωθεί πέρα από το όριο—στον κυτταρικό θάνατο.
Η ομάδα του Penn State ανακάλυψε ότι όγκοι με υπερέκφραση EXO1 δείχνουν την ίδια ευαλωτότητα. Παρόλο που αυτοί οι καρκίνοι δεν έχουν μεταλλάξεις BRCA, συμπεριφέρονται τόσο παρόμοια που μπορεί να ανταποκριθούν στις ίδιες στοχευμένες θεραπείες.
Η επικεφαλής συγγραφέας Alexandra Nusawardhana το είπε καλά: αυτό το εύρημα θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να εντοπίσουν ποιοι ασθενείς πιθανώς θα ωφεληθούν από αυτές τις συγκεκριμένες χημειοθεραπευτικές προσεγγίσεις. Αντί να περιορίζουν αυτά τα στοχευμένα φάρμακα μόνο σε ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA, οι γιατροί μπορεί τελικά να μπορούν να τα προσφέρουν σε όποιον έχει όγκο με αυξημένο EXO1.
Αυτή είναι μια πιθανή επέκταση αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών για χιλιάδες ασθενείς.
Η Μεγαλύτερη Εικόνα
Αυτό που μου αρέσει σε αυτή την έρευνα είναι πώς δείχνει ότι η βιολογία είναι γεμάτη εκπλήξεις. Μας αρέσουν οι κατηγορίες μας καθαρές και τακτοποιημένες—τα ογκοκατασταλτικά προστατεύουν από τον καρκίνο, τα ογκογονίδια τον προάγουν, οι μεταλλάξεις BRCA αυξάνουν τον κίνδυνο, κλπ. Αλλά η πραγματικότητα είναι πιο μπερδεμένη από τα βιβλία μας.
Το να έχεις υπερβολικά πολλά από ένα προστατευτικό γονίδιο μπορεί να είναι το ίδιο επικίνδυνο με το να έχεις πολύ λίγο. Αυτό που νομίζαμε ότι ήταν ένα απλό σύστημα αποδεικνύεται ότι έχει αποχρώσεις που δεν είχαμε προβλέψει.
Ο καθηγητής George-Lucian Moldovan, ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης, ήταν προσεκτικός να σημειώσει ότι η υπερέκφραση του EXO1 δεν φαίνεται να προβλέπει τον κίνδυνο καρκίνου—εντοπίζεται στους όγκους, αλλά οι ερευνητές δεν γνωρίζουν ακόμα αν προκαλεί την ανάπτυξη καρκίνου από την αρχή. Αυτή η διάκριση έχει σημασία και θα είναι ένα σημαντικό πεδίο για μελλοντική έρευνα.
Προς το παρόν, ωστόσο, αυτή η ανακάλυψη αντιπροσωπεύει έναν πιθανό νέο βιοδείκτη για τις θεραπευτικές αποφάσεις και μια υπενθύμιση ότι ο κυτταρικός μηχανισμός του σώματός μας είναι υπέροχα πολύπλοκος. Μερικές φορές η πορεία προς καλύτερες θεραπείες δεν είναι να βρούμε κάτι εντελώς νέο—είναι να κατανοήσουμε τους γνωστούς παίκτες με τρόπους που δεν είχαμε σκεφτεί.
Αν περαιτέρω έρευνα επιβεβαιώσει αυτά τα ευρήματα, οι γιατροί μπορεί σύντομα να μπορούν να κοιτάξουν τα επίπεδα EXO1 ενός όγκου και να πάρουν πιο τεκμηριωμένες αποφάσεις για το ποια θεραπευτική προσέγγιση θα μπορούσε να λειτουργήσει καλύτερα. Αυτή είναι η υπόσχεση της εξατομικευμένης ιατρικής: να θεραπεύουμε το σωστό άτομο με το σωστό φάρμακο τη σωστή στιγμή.
Και όλα επειδή ένα γονίδιο που βοηθά στην επιδιόρθωση του DNA το παρακάνε λίγο.