Syöpäongelma, jota kukaan ei ole ratkaissut

Haluan kysyä sinulta jotain: jos kertoisin, että on olemassa syöpätyyppi, jota lääkärit ovat taistelleen käytännössä samalla lähestymistavalla koko elämäsi ajan — ja että eloonjäämisluvut eivät ole juurikaan muuttuneet — yllättäisikö se sinua?

Se yllätti minut. Mutta tämä on täsmälleen tilanne pienten solujen neuroendokriinisten syöpien kanssa. Nämä aggressiiviset kasvaimet voivat ilmaantua keuhkoihin, eturauhaseen tai munasarjoihin, ja niillä on yksi ikävä yhteinen piirre: ne leviävät varhain ja reagoivat hoitoon todella huonosti.

Yli viiden vuosikymmenen ajan tutkijat ovat hieroneet päätään. Kun tohtori Owen N. Witte kohtasi nämä syövät ensimmäistä kertaa lääketieteen opiskelijana, hänen mukaansa eloonjäämistilastot olivat "käytännössä samat kuin tänään". Huolestuttava ajatus.

Puuttuva palanen: RB-geeni

Tässä kohtaa asiat muuttuvat mielenkiintoisiksi. Näillä syövillä on jotain yhteistä: ne ovat kaikki menettäneet geenin nimeltä RB. Ajattele RB:tä kehon jarruna — se pitää solujen kasvun kurissa. Kun syöpäsolut menettävät RB:n, se on kuin leikkaisi auton jarrut pois. Homma menee pieleen nopeasti.

Normaalisti, kun jarrut häviävät, voisi olettaa tutkijoiden keksineen tavan korjata ne tai kiertää ongelma. Mutta tässä on pulma: RB:n suoraan kohdistaminen ei ole toiminut. Syöpäsolut sopeutuvat. Ne löytävät muita tapoja selviytyä.

Joten UCLA:n tutkijat päättivät kokeilla jotain erilaista. Sen sijaan, että olisivat kysyneet "miten korjataan se, mikä on rikki?", he kysyivät "mistä tämä rikkinäinen solu nyt riippuu?"

Kaunis löytö: Syöpäsolut tulevat riippuvaisiksi

Se, mitä UCLA:n tiimi löysi, on itse asiassa biologisesti aika kiehtovaa. Kun syöpäsolut menettävät RB:n, ne eivät vain kulje satunnaisesti — ne alkavat riippua jostakin muusta. Tarkemmin sanottuna ne kehittyvät voimakkaasti riippuvaisiksi proteiinista nimeltä E2F3.

Tässä tulee se jännittävä osuus: tämä luo sen, mitä tutkijat kutsuvat "synteettiseksi lethaliksi" haavoittuvuudeksi. Selkokielellä? Syöpä voi selviytyä ilman RB:tä. Se voi selviytyä myös ilman korkeita E2F3-tasoja. Mutta ota POIS MOLEMMAT, ja syöpäsolu hajoaa.

Se on kuin huomaisi, että rakennuspalosta tuli riippuvainen yhdestä viallisesta johdosta pysyäkseen käynnissä. Leikkaa se johto, ja koko järjestelmä romahtaa.

Tohtori Witte sanoi sen osuvasti: "Yhden geenin menettäminen ei ehkä merkitse paljon, mutta molempien menettäminen vaikuttaa dramaattisesti kasvainten kasvuun."

Paremmin syöpämallit: Tieteen unohdettu sankari

Nyt tarina menee vähän tekniseksi, mutta ei yhtään vähempänä tärkeäksi. Edistyminen näiden syöpien hoidossa on ollut tuskallisen hidasta, osittain siksi, että tutkijoilla ei ole ollut hyviä laboratoriomalleja niiden tutkimiseen.

Ajattele asiaa näin: et voi kunnolla ymmärtää vihollista, jota et pysty tarkkailemaan. Joten UCLA:n tiimi teki jotain nerokasta. He ottivat normaaleja ihmisen eturauhassoluja ja muokkasivat niitä viidellä suurella syöpää aiheuttavalla geneettisellä muutoksella (mukaan lukien RB:n menetys). He kasvattivat näistä pieniä elinmäisiä rakenteita ja käyttivät niitä sitten kasvainten luomiseen hiiriin.

Nämä mallit todella muistuttavat oikeaa ihmisen pienten solujen eturauhassyöpää. Se on valtava edistysaskel. Se on kuin eron huomaaminen linnun valokuvan ja pihalla lintua tarkkailemisen välillä.

CRISPR: Syövän käyttöohjeen lukeminen

Näiden parempien mallien avulla tutkijat tekivät niin sanotun genominlaajuisen CRISPR-seulonnan. Kuvittele, että lukisit tuhansia käyttöohjeita selvittääksesi, mitkä niistä syöpäsolu ehdottomasti tarvitsee selviytyäkseen. CRISPR-seulonnat tekevät käytännössä juuri sitä — ne testaavat järjestelmällisesti jokaista geeniä nähdäkseen, mitkä ovat välttämättömiä.

Tulokset? Lähes 1400 geeniä pelaa tärkeää roolia. Mutta merkittävimpien löytöjen joukossa oli jotain eleganttia: täysin eri elimistä peräisin olevat pienisoluiset syövät jakoivat saman riippuvuuden E2F3:sta.

Kun tutkijat laskivat E2F3-tasoja RB-puutteisissa syöpäsoluissa, kasvaimet lopettivat jakautumisen. Ne eivät pystyneet muodostamaan tavallisia rykelmiään. Ja joissakin tapauksissa ne kuolivat kokonaan.

Juonikäänne: Olemassa olevat lääkkeet saattavat auttaa

Tässä kohtaa toivo muuttuu todelliseksi. Tällä hetkellä ei ole lääkettä, joka kohdistuisi suoraan E2F3:een. Uuden lääkkeen luominen tyhjästä vie vuosia ja valtavia resursseja.

Mutta tutkijat eivät luovuttaneet siinä. He huomasivat, että DHODH-reitin estäminen — joka liittyy DNA:n rakennuspalikoiden tuotantoon — laski E2F3-tasoja ja hidasti kasvainten kasvua.

Ja tämä on osuus, joka sai minut aidosti innostumaan: DHODH-estäjiä on jo olemassa. Itse asiassa lääkkeet kuten leflunomidi ja teriflunomidi ovat jo FDA:n hyväksymiä autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman, hoitoon.

Vanhanaikaisten lääkkeiden uudelleenkäyttö ei ole tae toimivuudesta, mutta se voi dramaattisesti nopeuttaa aikataulua potilaiden auttamisessa. Puhumme mahdollisesti vuosista, jotka säästyvät kehityksessä ja testaamisessa.

"Se, mikä on jännittävää, on että löydöksemme avaavat oven olemassa olevien lääkkeiden uudenlaiseen käyttöön", sanoi tohtori Evan Abt, yksi tutkimuksen tekijöistä. "Ymmärtämällä, miten nämä syövät riippuvat E2F3:sta, voimme alkaa miettiä strategioita, jotka saattavat toimia paljon nopeammin potilailla."

Miksi tällä on merkitystä laboratorion ulkopuolella

Ajattelen tällaista tutkimusta ja tunnen sekoituksen tunteita. On tieteellinen jännitys — uuden asian löytäminen siitä, miten biologia toimii, on aina kiehtovaa. Mutta tässä on myös jotain syvempää.

Vuosikymmenten ajan näiden syöpien potilaille ja heidän perheilleen on sanottu, että vaihtoehdot ovat rajalliset. Ettei eloonjääminen ole parantunut. Ettei toivoa ole helppo löytää.

Tällainen tutkimus ei takaa välittömiä parannuskeinoja. Mutta se avaa ovia. Se antaa tutkijoille uusia maaleja, joihin tähtää. Se viittaa siihen, ettei ongelma ole ratkaisematon — emme vain olleet löytäneet oikeaa kulmaa vielä.

Ja se, että olemassa olevat lääkkeet saattavat auttaa? Se on kuin huomaisi, että lukitun oven avain oli koko ajan viereisessä huoneessa.

Mitä seuraavaksi?

Matka laboratoriolöydöksestä potilashoitoon on pitkä ja täynnä esteitä. Mutta jokainen suuri läpimurto lääketieteessä alkaa hetkestä kuten tämä — kun tutkijat huomaavat jotain, mitä muut ohittivat, ja uskaltavat kysyä "Entä jos?"

UCLA:n tiimi on antanut meille uuden kohteen, paremmat mallit näiden syöpien tutkimiseen ja vihjeen siitä, että olemassa olevat lääkkeet saattavat auttaa. Se ei ole parannuskeino. Mutta se on syy jatkaa työntämistä, jatkaa tutkimuksen rahoittamista ja jatkaa toivomista.

Koska jossain siellä seuraava läpimurto piileskelee näkyvillä — odottaa vain, että joku uskaltaa kysyä oikea kysymys.